Der junge Prinz Ashitaka gerät auf der Suche nach Heilung für einen tödlichen Fluch in einen erbitterten Krieg zwischen Industriestädten und Waldgöttern. Dabei trifft er auf San, ein von Wölfen aufgezogenes Mädchen, das erbittert gegen die Zerstörung der Natur kämpft. Ashitaka versucht zwischen den Fronten zu vermitteln, um ein friedliches Miteinander von Mensch und Wald zu ermöglichen.